ARN-ul mesager (ARNm) – molecula care transportă instrucțiunile genetice pentru producerea proteinelor – este adesea marcat cu m6A, o modificare chimică care acționează ca o „etichetă de eliminare”. ARN-urile mesager de supraviețuire celulară și alte ARN-uri mesager de răspuns la stres conțin adesea mult mai multe m6A decât ARN-urile mesager medii. În condiții normale, această etichetă ajută la descompunerea acestor ARN-uri mesager, menținând proteinele de răspuns la stres la niveluri scăzute, conform news-medical.
În studiul publicat la 5 mai în Cell, cercetătorii au descoperit detalii surprinzătoare privind modul în care funcționează toate acestea. Ei au descoperit că m6A declanșează eliminarea ARNm în timp ce ARNm este citit de către ribozom, mașina celulară care transformă instrucțiunile din ARNm în proteine specifice. Ei au descoperit că ribozomul face mai mult decât să citească ARNm – caută m6A pe moleculă și se asigură că ARNm cu această modificare sunt țintite pentru degradare. Oamenii de știință au descoperit apoi că acest proces de eliminare este pus în așteptare atunci când celula este stresată – permițând ARN mesagerilor de răspuns la stres să se acumuleze și să producă proteine care ajută celula să se refacă.
„Aceste descoperiri răspund la întrebări fundamentale despre m6A, în moduri care vor schimba modul în care ne gândim la rolurile sale în răspunsurile la stresul celular și în cancer”, a declarat autorul principal al studiului, Dr. Samie Jaffrey, profesor Greenberg-Starr la Departamentul de Farmacologie și membru al Sandra and Edward Meyer Cancer Center de la Weill Cornell Medicine.
Faptul că ARN-urile mesager conțin frecvent m6A este cunoscut încă din anii 1970, însă modificarea a început să fie pusă în evidență abia în ultimii ani, iar multe întrebări importante rămân nerezolvate.
Cercetătorii au suspectat inițial că o anumită cale celulară trebuie să oprească efectul de degradare al m6A în timpul stresului celular. Pentru a găsi un comutator de oprire, cercetătorii au examinat o bază de date publică extinsă care documentează modul în care nivelurile de ARNm se modifică în celule după ce acestea sunt expuse la multe tipuri diverse de substanțe chimice și tratamente. Ei au constatat că celulele care au fost expuse la compuși care inhibă ribozomii aveau niveluri neobișnuit de ridicate de ARN mesager conținând m6A, care în mod normal sunt scăzute. Acest lucru a implicat ribozomul în procesul de degradare a ARNm cu m6A.
Această constatare i-a condus la descoperirea unei serii neașteptate de evenimente: Ei au descoperit că ribozomul se oprește practic atunci când întâlnește un m6A pe un ARN mesager. În condiții celulare normale, un alt ribozom poate apărea pe același ARN înainte ca primul să treacă de m6A, provocând coliziunea celor doi ribozomi. Aceste „accidente” sunt de fapt evenimente semnificative, atrăgând proteine care citesc m6A și care inițiază eliminarea ARN-ului. În acest fel, proteinele de răspuns la stres codificate de ARNm modificați cu m6A sunt în mare parte împiedicate să fie produse în condiții normale, fără stres.
Pe de altă parte, în timpul perioadelor de stres celular, când activitatea ribozomală este de obicei redusă, mai puțini ribozomi sunt disponibili pentru coliziune. Astfel, ARNm-urile care conțin m6A se acumulează și pot fi transformate în proteine de răspuns la stres.
„Calea m6A ajută în mod normal la suprimarea răspunsurilor la stres în celule, dar știam că trebuie să existe un comutator care să o oprească în timpul stresului celular și se pare că ribozomul este un element critic al acestui comutator”, a declarat Dr. Jaffrey.
Descoperirile pot avea implicații pentru terapiile împotriva cancerului. Domeniul emergent al tratamentelor anti-m6A, care acționează prin inhibarea METTL3, enzima care catalizează formarea de m6A pe ARNm, este testat în studii clinice. Acest studiu ridică posibilitatea ca aceste medicamente să acționeze prin inducerea expresiei proteinelor de răspuns la stres, care sunt cunoscute pentru a bloca creșterea anumitor celule canceroase.
„Noua noastră descoperire sugerează strategii de predicție a tipurilor de cancer care vor răspunde la inhibitorii METTL3, ceea ce ne-ar putea ajuta să identificăm pacienții care vor răspunde cel mai bine la această terapie”, a declarat Dr. Jaffrey.
