Deși supraviețuitorii cancerului infantil pot părea o categorie atipică pentru studiul îmbătrânirii, Greg Armstrong, investigator principal al studiului Childhood Cancer Survivorship de la St. Jude, explică de ce acești pacienți sunt, de fapt, un exemplu extrem de relevant.
Deși chimioterapia și radioterapia moderne sunt din ce în ce mai eficiente în tratarea cancerului la copii, efectele lor secundare pot fi devastatoare pe termen lung. Pe măsură ce acești pacienți ajung la vârsta mijlocie, impactul tratamentelor devine tot mai evident.
„Dintre acești copii, 85% vor învinge cancerul, dar victoria vine cu un preț. Știm că vor avea o durată de viață mai scurtă. Mulți dintre ei mor prematur din cauza unor boli cronice precum afecțiunile cardiovasculare, accidentele vasculare cerebrale sau cancerele secundare, care apar mult mai devreme decât în mod normal. Am descoperit în urmă cu aproximativ un deceniu că acest fenomen se produce deoarece îmbătrânesc accelerat, dincolo de vârsta lor biologică”, spune Greg Armstrong pentru The Guardian.
Această îmbătrânire prematură nu se manifestă doar la nivel celular, ci și fizic. Kirsten Ness, fizioterapeut și epidemiolog clinic la St. Jude, a studiat un grup de supraviețuitori ai cancerului infantil cu vârste între 24 și 41 de ani și a constatat că funcția cardiacă, flexibilitatea, capacitatea respiratorie și mobilitatea acestora sunt similare cu cele ale unor persoane mult mai în vârstă.
„Am demonstrat că, la 30 de ani, acești pacienți prezintă semne de fragilitate fizică, comparabile cu cele ale unor persoane de 70-80 de ani, iar situația se agravează în timp”, explică Ness.
Senescența celulară este un proces prin care celulele își pierd capacitatea de a se divide, dar, în loc să moară, rămân active într-o stare disfuncțională. Aceste celule, numite și „celule zombie”, se acumulează treptat în organism pe parcursul vieții și sunt considerate un factor-cheie al îmbătrânirii.
În cazul supraviețuitorilor cancerului infantil, tratamentele agresive administrate la o vârstă fragedă favorizează o acumulare prematură a unui număr mare de celule senescente – un proces care, în mod obișnuit, s-ar desfășura pe parcursul mai multor decenii. Această acumulare accelerează degradarea funcțiilor fiziologice și crește riscul de apariție a unor afecțiuni asociate îmbătrânirii.
Mai mult, celulele senescente nu doar că își pierd funcția normală, ci și eliberează molecule inflamatorii, generând un fenomen cunoscut sub numele de fenotip secretor asociat senescenței (SASP).
„Analizând datele supraviețuitorilor cancerului infantil, observăm o inflamație cronică de intensitate redusă. Acest fenomen contribuie la starea de disconfort a pacienților și la dificultăți în mișcare”, explică cercetătoarea Ness.
În ultimul deceniu, interesul pentru senolitice – o clasă de medicamente capabile să elimine celulele senescente – a crescut semnificativ. Aceste substanțe acționează prin blocarea unor mecanisme specifice, declanșând autodistrugerea celulelor senescente. Printre cele mai studiate senolitice se numără Dasatinib, un medicament utilizat în chimioterapie, alături de Quercetină și Fisetină, compuși naturali prezenți în diverse fructe și legume, scrie adevarul.ro.
În prezent, cercetătorul Greg Armstrong coordonează un studiu clinic ce implică 50-60 de supraviețuitori ai cancerului infantil, toți prezentând semne de fragilitate și markeri biologici ai senescenței. Participanții, cu o vârstă medie de 40 de ani, vor urma timp de șase luni un tratament fie cu Dasatinib și Quercetină, fie cu Fisetină, pentru a evalua impactul acestora asupra funcției fizice.
Pe termen lung, pacienții vor fi monitorizați la fiecare cinci ani, pentru a analiza dacă aceste medicamente pot contribui la prelungirea speranței de viață.
Pentru cercetătorii din domeniul longevității, acest studiu reprezintă un prim pas esențial în investigarea senoliticelor ca soluție pentru prelungirea vieții sănătoase la vârstnici.
Johannes Grillari, directorul Institutului Ludwig Boltzmann pentru Traumatologie din Viena, a prezentat potențialul senoliticelor în cadrul conferinței British Society for Research on Ageing din septembrie 2024, în fața unei audiențe de specialiști în gerontologie.
În timp ce cercetătorii continuă să analizeze siguranța pe termen lung a acestor medicamente, Grillari a subliniat că primele studii clinice vor fi realizate pe pacienți cu afecțiuni avansate, unde acumularea celulelor senescente contribuie semnificativ la progresia bolii.
„Totul depinde de echilibrul risc-beneficiu. Dacă luăm în considerare administrarea senoliticelor la persoane sănătoase, riscul trebuie să fie minim. Însă ceea ce este promițător este că celulele senescente sunt un factor comun în toate bolile asociate îmbătrânirii studiate până acum – de la afecțiuni cardiovasculare și neurodegenerative până la fibroza pulmonară și insuficiența renală cronică. Când eliminăm aceste celule, inflamația scade, iar capacitatea de regenerare a țesuturilor se îmbunătățește – cel puțin conform studiilor realizate pe șoareci”, a declarat Grillari, ulterior, pentru The Observer.
Bazându-se pe numeroase studii preclinice, în care rozătoarele au fost modificate genetic pentru a dezvolta diverse boli cronice și apoi tratate, cercetătorii testează acum senoliticele și pe oameni. Deși datele sunt încă limitate, studiile aflate în desfășurare analizează dacă Dasatinibul și Quercetina pot încetini progresia bolii Alzheimer în stadiile incipiente. De asemenea, această combinație a demonstrat beneficii în ameliorarea disfuncțiilor fizice la pacienții cu afecțiuni pulmonare cronice.
Grillari, cofondator al companiei Rockfish Bio – specializată în dezvoltarea de senolitice, intenționează să extindă testele clinice pentru a trata diverse afecțiuni. În plus, el explorează utilizarea senoliticelor pentru întinerirea organelor prelevate de la donatori în vârstă, cu scopul de a îmbunătăți rata de succes a transplanturilor.
Deși NHS (sistemul public de sănătate din Marea Britanie) nu impune o limită de vârstă pentru donarea de organe, cercetările arată că organele provenite de la donatori de peste 60 de ani prezintă un risc mai mare de deteriorare și o rată mai ridicată de respingere de către organismul receptor.
„Un studiu realizat în anii 2000 a demonstrat că, cu cât un organ transplantat conține mai multe celule senescente, cu atât crește riscul de eșec al transplantului. Aceste celule generează inflamații, afectând atât sistemul imunitar al receptorului, cât și funcționarea organului donat. Sperăm că senoliticele vor contribui la reducerea acestui risc, mai ales în cazul transplanturilor de rinichi, unde numărul organelor disponibile este extrem de limitat”, explică Grillari.
Aceste cercetări vor furniza date esențiale despre siguranța și eficacitatea senoliticelor, în timp ce alte studii analizează impactul acestora asupra pacienților mai tineri cu boli avansate. De exemplu, autoritățile olandeze finanțează un studiu clinic destinat pacienților cu vârste între 18 și 65 de ani, diagnosticați cu boală hepatică grasă non-alcoolică – o afecțiune cronică legată de dietă. Se consideră că celulele senescente joacă un rol important în dezvoltarea fibrozei (cicatrizarea ficatului), afectând funcționarea organului.
Potrivit dr. Stijn Meijnikman, specialist în gastroenterologie și hepatologie, eliminarea acestor celule prin senolitice ar putea favoriza regenerarea naturală a ficatului.
„În experimentele pe șoareci, eliminarea celulelor senescente a dus la o reducere semnificativă a fibrozei. Acum încercăm să determinăm dacă același efect se manifestă și la oameni. Deși studiul este de scurtă durată, sperăm că perturbarea temporară a mecanismelor care mențin celulele senescente active va permite sistemului imunitar să le elimine”, explică Meijnikman.
În comunitatea științifică axată pe longevitate, dar și în rândul investitorilor din acest domeniu, interesul pentru senolitice este în continuă creștere. Mulți se întreabă dacă aceste tratamente ar putea inversa semnele îmbătrânirii și, eventual, prelungi durata de viață.
O fotografie surprinde un șoarece în vârstă de 34 de luni – echivalentul a aproximativ 90 de ani umani – cu blana rărită și fire cărunte.
„Exact ca noi, își pierd părul pe măsură ce îmbătrânesc”, spune Grillari, zâmbind.
Într-o altă imagine, același șoarece, după tratamentul cu un senolitic, pare vizibil întinerit: blana i-a crescut din nou, și-a recăpătat culoarea inițială.
Dacă un astfel de tratament ar avea efecte similare la oameni, ar putea reprezenta o adevărată revoluție în medicină.
Unii cercetători îndeamnă la prudență și propun „vaccinarea împotriva îmbătrânirii”
Cu toate acestea, cercetătorii îndeamnă la prudență. Profesorul Tohru Minamino, de la Universitatea Juntendo din Japonia, care studiază senescența celulară de peste două decenii, subliniază că unele celule senescente au roluri esențiale în organism, cum ar fi participarea la procesul de vindecare a rănilor. Eliminarea lor completă ar putea avea efecte negative pe termen lung.
Minamino consideră că o soluție mai sigură ar putea fi o „vaccinare împotriva îmbătrânirii” În 2021, echipa sa a dezvoltat un vaccin bazat pe proteina GPNMB, capabil să elimine selectiv doar celulele senescente responsabile de inflamație. „Încercăm să țintim doar celulele dăunătoare”, explică acesta.
Rezultatele obținute pe șoareci au fost promițătoare: animalele mai în vârstă au prezentat mai puține disfuncții după vaccinare și au trăit semnificativ mai mult. Acum, Minamino speră să adapteze această tehnologie pentru a dezvolta un vaccin pe bază de ARN, similar celui utilizat împotriva COVID-19. Un astfel de vaccin ar putea antrena sistemul imunitar să elimine selectiv celulele senescente inflamatorii și ar putea fi folosit în tratarea unor afecțiuni precum Alzheimer, boli pulmonare cronice sau fragilitate asociată înaintării în vârstă.
„Unul dintre marile obstacole este lipsa unor metode precise pentru a măsura numărul de celule senescente din organism și răspunsul acestora la tratament. Dacă reușim să dezvoltăm tehnologii avansate de imagistică pentru a monitoriza acumularea acestor celule, ne putem imagina un viitor în care această evaluare să devină parte din controalele medicale de rutină”, explică Minamino, potrivit adevarul.ro.
Totuși, cercetătorii subliniază că eliminarea celulelor senescente nu este suficientă pentru a combate îmbătrânirea. Meijnikman avertizează că, în cazul pacienților vârstnici ale căror organe au fost afectate de un stil de viață nesănătos sau de boli cronice, simpla eliminare a acestor celule nu reprezintă o soluție completă.
„Corpul trebuie să aibă capacitatea în continuare de regenerare. Dacă eliminăm celulele senescente, dar nu mai există celule stem funcționale care să le înlocuiască, beneficiile vor fi limitate. În viitor, vom putea trata tot mai mulți pacienți vârstnici, însă, deocamdată, trebuie să acumulăm mai multe dovezi privind eficiența senoliticelor la oameni”, explică specialistul în gastroenterologie și hepatologie.
