O echipă de cercetători de la Weill Cornell Medicine şi Massachusetts Institute of Technology (MIT) a identificat un mecanism-cheie prin care celulele cancerului colorectal îşi schimbă identitatea şi dobândesc capacitatea de a forma metastaze hepatice, principala cauză de deces în această boală.
Descoperirea, publicată în “Cell Stem Cell”, ar putea deschide calea către noi strategii terapeutice menite să împiedice răspândirea cancerului înainte ca metastazele să se instaleze.
Metastazele hepatice reprezintă cea mai frecventă şi mai gravă complicaţie a cancerului colorectal. Deşi numeroase studii au încercat să identifice mutaţiile genetice responsabile de acest proces, până în prezent nu a fost găsită o mutaţie-cheie care să explice apariţia metastazelor.
Noul studiu sugerează că explicaţia ar putea fi alta: modificările epigenetice, care schimbă modul în care sunt activate sau dezactivate genele, fără a modifica secvenţa ADN.
În centrul descoperirii se află GATA6, un factor de transcripţie care menţine identitatea normală a celulelor ce căptuşesc intestinul. Acesta acţionează ca un adevărat „gardian molecular”, asigurând funcţionarea normală a acestor celule.
Analizând probe provenite de la pacienţi şi modele experimentale, cercetătorii au observat că nivelurile GATA6 sunt semnificativ reduse în metastazele hepatice comparativ cu tumorile primare. Mai mult, pacienţii ale căror tumori exprimă puţin GATA6 au un prognostic mai nefavorabil.
„Am descoperit că pierderea GATA6 funcţionează ca un întrerupător critic, care transformă celulele cancerului colorectal din celule incapabile să metastazeze în celule cu potenţial metastatic. Rezultatele noastre sugerează că modificările epigenetice pot fi mai importante decât mutaţiile genetice în promovarea metastazelor hepatice”, a explicat dr. Norihiro Goto, profesor asistent de medicină în cadrul Diviziei de Gastroenterologie şi Hepatologie de la Weill Cornell Medicine şi unul dintre coordonatorii studiului, citat într-un comunicat al universităţii.
Pentru a surprinde etapele timpurii ale metastazării (care sunt imposibil de observat doar analizând metastazele deja formate), cercetătorii au creat un model experimental bazat pe organoizi, mici structuri tridimensionale cultivate în laborator din metastaze hepatice.
Aceşti organoizi au fost transplantaţi în colonul şoarecilor, unde au format tumori care, în timp, au devenit tot mai agresive şi au colonizat ficatul. Repetarea acestui proces le-a permis cercetătorilor să urmărească, pas cu pas, evoluţia celulelor tumorale către un fenotip metastatic.
Rezultatele au arătat că dispariţia GATA6 determină apariţia unui fenomen numit plasticitate de linie celulară, prin care celulele îşi schimbă identitatea biologică şi activează programe genetice alternative.
În loc să rămână celule intestinale mature, ele revin la un stadiu asemănător celui fetal, mult mai flexibil şi adaptabil. Această stare le permite să supravieţuiască în circulaţia sanguină şi să colonizeze organe aflate la distanţă, precum ficatul.
Unul dintre cele mai importante efecte observate a fost transformarea celulelor LGR5-pozitive, considerate celule stem intestinale, în celule LGR5-negative.
Studii anterioare sugeraseră deja că aceste celule LGR5-negative sunt cele care iniţiază metastazele hepatice. Noul studiu demonstrează că tocmai pierderea GATA6 declanşează această transformare.
În schimb, restabilirea activităţii GATA6 sau activarea unor căi moleculare asociate reduce semnificativ capacitatea metastatică a celulelor canceroase.
Experimentele pe animale au confirmat acest mecanism: eliminarea genetică a GATA6 a crescut semnificativ atât frecvenţa, cât şi dimensiunea metastazelor hepatice, fără a influenţa aproape deloc creşterea tumorii primare.
Acest rezultat sugerează că apariţia metastazelor depinde mai degrabă de schimbarea stării biologice a celulelor decât de viteza de creştere a tumorii iniţiale.
Autorii consideră că GATA6 ar putea deveni un biomarker util pentru identificarea pacienţilor cu risc crescut de metastazare.
Determinarea nivelului acestei proteine în tumorile primare ar putea permite medicilor să identifice pacienţii care necesită monitorizare mai atentă sau tratamente mai agresive înainte ca metastazele să apară.
Descoperirea indică şi o posibilă strategie terapeutică, prin dezvoltarea unor tratamente care să menţină identitatea normală a celulelor tumorale sau să împiedice intrarea acestora în starea de plasticitate care favorizează metastazarea.
Cercetătorii consideră, însă, că această abordare trebuie analizată cu precauţie, deoarece aceleaşi mecanisme biologice sunt implicate şi în procese normale, precum repararea ţesuturilor după leziuni. În perioada următoare, echipa va încerca să identifice vulnerabilităţi specifice celulelor lipsite de GATA6 şi să studieze modul în care mediul tumoral şi celulele sistemului imunitar influenţează aceste transformări.
