O variantă genetică asociată de mult timp cu longevitatea şi cu un risc mai redus de boală Alzheimer ar putea proteja neuronii împotriva degradării legate de vârstă. Un nou studiu arată că această formă a genei APOE ajută celulele nervoase să limiteze deteriorarea ADN-ului şi să reziste unui proces celular implicat în îmbătrânirea creierului.
Cercetători de la Buck Institute for Research on Aging au identificat un posibil mecanism prin care varianta APOE2 a genei APOE ar putea proteja creierul de îmbătrânire şi demenţă.
Studiul a fost publicat în revista Aging Cell şi sugerează că APOE2 ajută neuronii să menţină integritatea ADN-ului şi să evite senescenţa celulară, un proces asociat cu îmbătrânirea şi bolile neurodegenerative.
Gena APOE are trei variante frecvente: APOE2, APOE3 şi APOE4. Acestea diferă prin doar doi aminoacizi. Varianta APOE4 este considerată cel mai important factor genetic de risc pentru boala Alzheimer cu debut tardiv, în timp ce APOE2 a fost asociată în mod repetat cu o durată mai mare de viaţă şi cu un risc mai mic de demenţă.
Pentru a analiza efectele directe ale genei asupra îmbătrânirii creierului, cercetătorii au folosit celule stem pluripotente induse umane, modificate genetic astfel încât singura diferenţă dintre ele să fie varianta APOE. Din aceste celule au fost obţinute două tipuri de neuroni: neuroni GABAergici inhibitori, şi neuroni glutamatergici excitatori. Echipa a analizat apoi modul în care fiecare variantă APOE influenţează funcţionarea acestor neuroni. În paralel, cercetătorii au studiat şi ţesut din hipocamp prelevat de la şoareci vârstnici purtători ai genelor umane APOE2, APOE3 sau APOE4.
Analizele genetice au arătat că neuronii cu APOE2 activează mai intens mecanismele implicate în repararea ADN-ului şi în răspunsul la deteriorarea genetică. În schimb, neuronii cu APOE4 au prezentat modele de activitate genetică asociate cu boala Alzheimer. Măsurătorile directe au confirmat că neuronii APOE2 aveau mai puţine rupturi ale ADN-ului.
Cercetătorii au observat şi că neuronii APOE2 rezistă mai bine la senescenţa celulară atunci când sunt expuşi la radiaţii sau la doxorubicină, un medicament folosit în chimioterapie. Aceste celule au prezentat niveluri mai reduse ale unor markeri ai senescenţei şi au păstrat o structură nucleară mai apropiată de cea normală comparativ cu neuronii APOE3 şi APOE4.
În experimente suplimentare, neuronii APOE4 trataţi cu o formă de proteină APOE2 obţinută în laborator au prezentat mai puţine semnale asociate deteriorării ADN-ului după expunerea la radiaţii. Rezultatul sugerează că efectul protector nu depinde doar de varianta genetică APOE2 moştenită, ci ar putea fi obţinut şi prin administrarea proteinei APOE2.
Rezultatele au fost susţinute şi de studiile pe animale. Şoarecii purtători ai variantei APOE2 au prezentat nucleoli mai mici, niveluri mai ridicate ale proteinei Lamin A/C şi o mai bună conservare a heterocromatinei în hipocamp, caracteristici asociate cu o îmbătrânire cerebrală mai sănătoasă.
Autorii studiului notează faptul că cercetările privind APOE s-au concentrat până acum în principal pe metabolismul lipidelor şi pe beta-amiloid, una dintre proteinele implicate în boala Alzheimer. Noile date sugerează că variantele APOE influenţează şi capacitatea neuronilor de a-şi proteja materialul genetic. Însă mecanismul exact prin care APOE2 susţine repararea ADN-ului şi stabilitatea nucleului celular nu este încă pe deplin înţeles.
Potrivit cercetătorilor, terapiile care îmbunătăţesc repararea ADN-ului sau care elimină celulele senescente ar putea reproduce o parte dintre efectele protectoare observate la purtătorii APOE2, în special la persoanele cu APOE4, varianta asociată cu cel mai mare risc genetic pentru boala Alzheimer.
